Theo đánh giá của dự án “GLOBOCAN” về ung thư toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư phổi hiện là loại ung thư hay gặp nhất trên thế giới, với số ca mới được chẩn đoán trong năm 2012 là 1.825.000 ca, chiếm 13% trong tổng số các ung thư, tiếp theo là ung thư vú và đại trực tràng. Trong số đó, ở nam giới, số ung thư phổi phổi là 1.242.000 ca (16,7%), chiếm vị trí số 1, tiếp theo là ung thư tuyến tiền liệt và đại trực tràng, còn ở nữ giới là 583.000 ca (8,8%), đứng ở vị trí thứ 3, sau ung thư vú và đại trực tràng.
Hình 1. Ung thư phổi
Ung thư phổi được chia ra thanh 2 loại chính:
- Ung thư phổi tế bào không nhỏ (non-small cell lung cancer: NSCLC) chiếm 85- 90%, gồm 3 thể: ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma: 25-30%), ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma: 40%) và ung thư biểu mô tế bào lớn (Large cell carcinoma: 10 -15%).
- Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer: SCLC): chiếm 10-15%. Ngoài ra còn có một số loại ung thư phổi thể hiếm khác, chẳng hạn như khối u phổi ác tính (Lung carcinoid tumors), ung thư biểu mô nang tuyến (adenoid cystic carcinomas), các u hạch (lymphomas), u liên kết (sarcomas); còn lại là các khối u phổi lành tính (benign lung tumors). Trong những năm gần đây, mặc dù có tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tiên lượng của ung thư phổi vẫn còn nghèo nàn, tỷ lệ sống sót sau 5 năm cũng chỉ là 15%. 1. Sinh học của CYFRA 21-1 CYFRA 21-1 (cytokeratin 19) có khối lượng phân tử 36 kDa, là một cytokeratin nhỏ nhất trong các cytokeratin và là các yếu tố cấu trúc cơ bản của bộ khung tế bào biểu mô, gồm cả các tế bào biểu mô phế quản. Các cytokeratin là các thành phần cơ bản của các sợi mảnh của tế bào biểu mô được phân thành 20 dạng khác nhau dựa trên khối lượng phân tử và điểm đẳng điện của chúng. Các cytokeratin ở dạng riêng rẽ hoặc kết hợp đều có tính đặc hiệu mô. Các biểu mô đa lớp như biểu mô tế bào vẩy được đặc trưng bởi các cytokeratin 6-11 và 9-17, trong khi các biểu mô đơn lớp được đặc trưng bởi các cytokin 8 và 18, còn biểu mô tuyến được đặc trưng bởi các cytokin 7, 19 và 20. CYFRA 21-1 được thể hiện ở biểu mô lót trong các phế quản và được thể hiện quá mức trong các bệnh ác tính, đặc biệt là trong ung thư phổi tế bào không nhỏ. Ngoài ra, một số nghiên cứu cho rằng sự thể hiện của CYFRA 21-1 có liên quan với các hạch lympho di căn, giai đoạn TNM (Tumour: khối u, Node: hạch, và Metastases: di căn), kích thước khối u và sự biệt hóa. CYFRA 21-1 có thời gian bán hủy (half-life) là khoảng 2-5 giờ. CYFRA 21-1 huyết thanh hoặc huyết tương được định lượng bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang (electro-chemiluminescence immunoassay: ECLIA) dựa trên nguyên tắc là 2 kháng thể đơn dòng đặc hiệu (KS 19.1 và BM 19.21) chống lại các mảnh của cytokeratin 19*. 2. Sử dụng CYFRA 21-1 CYFRA 21-1 có thể được sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi tế bào không nhỏ, cũng có thể sử dụng kết hợp với một số dấu ấn khác để chẩn đoán các ung thư khác như ung thư thực quản, vú, tụy, cổ tử cung hoặc bàng quang. 3. Chỉ định của CYFRA 21-1
- Chỉ định tuyệt đối: các trường hợp nghi ung thư phổi, đặc biệt là chỉ định để đánh giá hiệu quả điều trị, theo dõi diễn biến của bệnh và phát hiện tái phát sau điều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ.
- Chỉ định tương đối: được chỉ định như một dấu ấn thứ hai để chẩn đoán và theo dõi các ung thư thực quản, vú, tụy, cổ tử cung hoặc bàng quang. 4. Giá trị bình thường
95% người khỏe mạnh bình thường có mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh < 2,0 µg/L.
95% người bị các bệnh phổi lành tính có mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh < 3,3 µg/L. 5. Ý nghĩa lâm sàng 5.1. Trong các bệnh ác tính
Vì CYFRA 21-1 không đặc hiệu cơ quan nên một kết quả (+) tính có thể xuất hiện trong nhiều loại khối u rắn. 5.1.1. Ung thư phổi
- Trong chẩn đoán ung thư phổi nguyên phát nói chung: CYFRA 21-1 với giá trị cắt 3,5 ng/mL có độ nhạy là 43% và độ đặc hiệu là 89% (Okamura K, 2013 [6]).
- Trong chẩn đoán ung thư phổi tế bào không nhỏ: CYFRA 21-1 có độ nhạy từ 59% (Wieskopf B, 1995 [10]) đến 78% (Pavicevic R, 2008 [8]) và độ đặc hiệu là 94% (Wieskopf B, 1995 [10]). Mức độ tăng CYFRA 21-1 huyết tương tỷ lệ với mức độ xâm lấn của khối u (T1: 15%, T2: 49%, T3: 68%, T4: 55%) và giai đoạn ung thư (I: 29%, II: 56%, III: 63%, IV: 63%).
- Trong ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer: SCLC), độ nhạy của CYFRA 21-1 là 19% và độ đặc hiệu là 94% (Wieskopf B, 1995 [10]). Trong ung thư phổi tế bào nhỏ, dấu ấn ung thư đầu tiên được chọn là NSE có độ nhạy là 54%, tuy nhiên khi kết hợp với CYFRA 21-1, độ nhạy lâm sàng của NSE tăng lên đến 62%.
- Trong ung thư phổi tế bào vẩy (squamous cell carcinoma): CYFRA 21-1 có giá trị chẩn đoán (+) tính là 84,6% (Pavićević R, 2008 [8]), trong khi SCC và CEA chỉ có giá trị chẩn đoán (+) tính tương ứng là 30 và 20%.
- Trong ung thư phổi biểu mô tuyến (adenocarcinoma) và ung thư phổi tế bào lớn (large cell carcinoma): CYFRA 21-1 là một dấu ấn của ung thư biểu mô tuyến với độ nhạy là 74,3% và của ung thư phổi tế bào lớn với độ nhạy là 75,3% (Pavićević R, 2008 [8]). Độ nhạy của dấu ấn ung thư này tăng thêm khoảng 10% khi kết hợp với CEA. Nếu cả 2 dấu ấn ung thư này đều (+) tính thì để theo dõi diễn biến của các ung thư này theo thời gian, chỉ cần theo dõi một dấu ấn ung thư là đủ. CYFRA 21-1 là một yếu tố tiên lượng độc lập có hiệu lực trước điều trị của ung thư phổi cả ở thể tuyến chưa di căn và đã di căn (Ono A, 2013 [7]).
- Chẩn đoán phân biệt: để chẩn đoán phân biệt giữa ung thư phổi và các bệnh phổi lành tính, cũng như giữa ung thư phổi tế bào không nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ, giữa ung thư phổi nguyên phát và thứ phát, sự kết hợp dấu ấn ung thư đầu tiên của CYFRA 21-1 được lựa chọn là NSE - một dấu ấn khác của ung thư phổi tế bào nhỏ. Trong các bệnh phổi lành tính, mức độ CYFRA 21-1 thường < 10 ng/mL, còn mức độ NSE thường < 20 ng/mL. Mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường cao hơn trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, nhưng mức độ NSE thường thấp hơn trong ung thư này. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng trong các ung thư phổi thứ phát từ các ung thư nguyên phát ở các nơi khác di căn đến, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, vú, dạ dày, tinh hoàn, …, mức độ CYFRA 21-1 tương đối thấp, thường < 30 ng/mL.
- Tiên lượng bệnh: trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, mức độ ban đầu của CYFRA 21-1 cho phép tiên lượng tốt hơn sự đánh giá giai đoạn dự trên lâm sàng (Vollmer RT, 2003 [9]). CYFRA 21-1 là một yếu tố tiên lượng tốt cho các giai đoạn I, IIIA so với giai đoạn IIIB, trong khi NSE không thể hiện điều này. Nguy cơ tương đối đối với mức độ CYFRA 21-1 >3,3 ng/mL ở các giai đoạn IIIB và IV so với CYFRA 21-1 <3,3 ng/mL ở các giai đoạn I-IIIA là 2,1 lần (P <0,01). Tỷ lệ sống sót 2 năm ở các bệnh nhân có tiên lượng tốt nhất (giai đoạn I-IIIA và CYFRA 21-1 <3,3 ng/mL) là 60%, trong khi tỷ lệ sóng sót 2 năm ở các bệnh nhân ở giai đoạn IIIB và CYFRA 21-1 > 3,3 ng/mL chỉ là <10%. Như vậy, mức độ cao của CYFRA 21-1 huyết tương là một chỉ số tiên lượng nghèo có giá trị của ung thư phổi tế bào không nhỏ (Xu Y, 2015 [11]).
- Theo dõi diễn biến của bệnh: vì mức độ CYFRA 21-1 huyết tương của những người khỏe mạnh thường thấp và thời gian bán hủy ngắn nên việc đánh giá hiệu quả điều trị có thể được thực hiện sớm 48 giờ sau phẫu thuật lần đầu. Sự giảm mức độ CYFRA 21-1 huyết tương >27% sau một đợt hóa trị liệu cho phép đánh giá đáp ứng sớm của điều trị. Mức độ CYFRA 21-1 có thể tăng trở lại khi bệnh tái phát. Như vậy, CYFRA 21-1 là một dấu ấn có giá trị trong theo dõi tiến trình của ung thư phổi trước và sau phẫu thuật (Zissimopoulos A, 2007 [12]), cũng như hóa trị liệu (Vollmer RT, 2003 [9]). 5.1.2. CYFRA 21-1 trong các ung thư khác:
- CYFRA 21-1 trong ung thư thực quản: CYFRA 21-1 ở giá trị cắt là 1,40 ng/mL có độ nhạy đối với ung thư thực quản là 36% (45,5 đối với ung thư biểu mô tế bào vẩy, 17,6% đối với ung thư biểu mô tuyến) ở đôk đặc hiệu 97,3%. Sự tái phát sau phẫu thuật thực quản thể hiện bằng sự tăng trở lại của CYFRA 21-1 có thể xảy ra 3,4 tháng sau phẫu thuật. Sự tăng mức độ CYFRA 21-1 sau phẫu thuật có liên quan đến mức độ CYFRA 21-1 trước phẫu thuật và nguy cơ sống sót của bệnh nhân ung thư thực quản (Brockmann JG, 2000 [2]).
- CYFRA 21-1 trong ung thư vú: trong ung thư vú, tỷ lệ CYFRA 21-1 tăng (dương tính) là 83,3% ở giai đoạn IV và 84,6% khi bệnh tái phát, trong khi các tỷ lệ này của CA 15-3 tương ứng là 83,3% và 34,6% và của CEA tương ứng là 41,7% và 26,9%. Có một tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao một cách có ý nghĩa ở những bệnh nhân ung thư vú trước phẫu thuật có CYFRA 21-1 tăng so với ở các bệnh nhân có mức độ CYFRA 21-1 bình thường. Mức độ CYFRA 21-1 cũng tương quan có ý nghĩa đối với sự đáp ứng hóa trị liệu. Như vậy, CYFRA 21-1 có thể được xem như một dấu ấn có khả năng để đánh giá sự tái phát và hiệu quả điều trị (Nakata B, 2004 [5]).
- CYFRA 21-1 trong ung thư tụy: CYFRA 21-1 có giá trị trong chẩn đoán ung thư tụy. CYFRA 21-1 khi kết hợp với CA 19-9 có thể có ích trong chẩn đoán ung thư tụy, với độ chính xác (diên tích dưới đường cong ROC) tương ứng là 86,3% và 81,5%. Theo Boeck S và cs, 2013 [1], CYFRA 21-1 có thể được xem là một dấu ấn có giá trị trong theo dõi hiệu quả hóa trị liệu và đánh giá tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tụy tiến triển.
- CYFRA 21-1 trong ung thư cổ tử cung: mức độ CYFRA 21-1 huyết tương ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tử cung cao hơn ở người bị các khối u tử cung lành tính một cách có ý nghĩa (P<0,05). Không có sự khác nhau có ý nghĩa giữa mức độ CYFRA 21-1 ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung và ung thư nội mạc tử cung, cung như giữa ung thư cổ tử cung thể biểu mô tế bào vảy và thể tuyến. Điều cần chú ý là mức độ CYFRA 21-1 chỉ tăng ở 20,0% trong số bệnh nhân bị quá sản nội mạc tử cung, ở 41,7% bệnh nhân ung ung thư cổ tử cung thể tế bào vảy, 62,5% bệnh nhân ung thư cổ cử cung thể tế bào tuyến và ở 45,8% bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung và có thể tăng 13% ở bệnh nhân bị khối u tử cung lành tính (Ferrdeghini M, 1993 [3]).
- CYFRA 21-1 trong ung thư bàng quang: theo Huang YL và cs, 2015 [4], độ nhạy và độ đặc hiệu của CYFRA 21-1 huyết thanh tương ứng là 42% và 94%, còn độ nhạy và độ đặc hiệu của CYFRA 21-1 nước tiểu tương ứng là 82% và 80%. Độ chính xác (diên tích dưới đường cong ROC) của CYFRA 21-1 trong huyết thanh và nước tiểu tương ứng là 88% và 87%. Như vậy, cả CYFRA trong huyết thanh và nước tiểu đều có thể được sử dụng để chẩn đoán ung thư bàng quang. 5.2. Trong các bệnh lành tính:
-Trong các bệnh phổi lành tính: ở các bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm phổi, lao phổi, viêm phế quản mạn, hen phế quản, tràn khi phổi và các u phổi lành tính, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường < 3,3 µg/L.
- Trong các bệnh chậu hông lành tính: ở các bệnh viêm nội mạc tử cung, nang buồng trứng, viêm phần phụ, các u buồng trứng lành tính, nhiễm khuẩn tiết niệu, nang thận, u bàng quang lành tính, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường < 3,1 µg/L.
- Trong các bệnh đường tiêu hóa lành tính: ở các bệnh viêm gan cấp, mạn tính, viêm tụy, viêm đường mật, viêm dạ dày, viêm hồi tràng, viêm ruột kết, polyp đại tràng, mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh thường < 3,0 µg/L.
- Trong suy thận: mức độ CYFRA 21-1 huyết thanh < 3,0 µg/L, hiếm khi vượt qua mức độ này.
Kết luận
1. CYFRA 21-1 là một dấu ấn có thể được sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi tế bào không nhỏ, cũng có thể sử dụng kết hợp với một số dấu ấn khác trong các ung thư khác như ung thư thực quản, vú, tụy, cổ tử cung và bàng quang.
2. CYFRA 21-1 là một dấu ấn có thể được chỉ định để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lượng ung thư phổi, cũng có thể được chỉ định như dấu ấn loại 2 trong ung thư thực quản, vú, tụy, cổ tử cung và bàng quang.
3. CYFRA 21-1 có thể tăng trong ung thư phổi, đặc biệt là trong ung thư phổi tế bào không nhỏ, cũng có thể tăng trong một số các ung thư khác như nêu ở trên.
4. CYFRA 21-1 thường giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu ung thư phổi tế bào không nhỏ, có thể tăng trở lại khi ung thư tái phát.
PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật
Tài liệu tham khảo
1. Boeck S, Wittwer C, Heinemann V, et al. Cytokeratin 19-fragments (CYFRA 21-1) as a novel serum biomarker for response and survival in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2013 Apr; 108(8): 1684-1694. 2. Brockmann JG, Nottberg H, Glodny B, Heinecke A, Senninger NJ. CYFRA 21-1 serum analysis in patients with esophageal cancer. Clin Cancer Res 2000 Nov; 6(11): 4249-4252. 3. Ferdeghini M, Gaducci A, Annicchiarico C, et al. Serum CYFRA 21-1 assay in squamous cell carcinoma of the cervix. Anticancer Res 1993 Sep-Oct; 13(5C): 1841-1844. 4. Huang YL, Chen J, Yan W, Zang D, Qin Q, Deng AM. Diagnostic accuracy of cytokeratin-19 fragment (CYFRA 21-1) for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Tumour Biol 2015 May; 36(5): 3137-3145. 5. Nakata B, Takashima T, Ogawa Y, Ishikawa T, Hirakawa K. Serum CYFRA 21-1 (cytokeratin-19 fragments) is a useful tumour marker for detecting disease relapse and assessing treatment efficacy in breast cancer. Br J Cancer 2004 Aug 31; 91(5): 873-878. 6. Okamura K, TakayamaK, Izumi M, Harada T, Furuyama K, Nakanishi Y. Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer. Lung Cancer 2013 Apr; 80(1): 45-49. 7. Ono A, Takahashi T, Mori K, et al. Prognostic impact of serum CYFRA 21-1 in patients with advanced lung adenocarcinoma: a retrospective study. BMC Cancer 2013; 13: 354. 8. Pavićević R, Bubanović G, Franjević A, Stancić-Rokotov D, Samarzija M. CYFRA 21-1 in non-small cell lung cancer-standardisation and application during diagnosis. Coll Antropol 2008 Jun; 32(2): 485-498. 9. Vollmer RT, Govindan R, Graziano SL, et al. Serum CYFRA 21-1 in Advanced Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 1728. 10. Wieskopf B, Demangeat C, Purohit, Stenger R, Gries P, Kreisman H, Quõi E. Cyfra 21-1 as a biologic marker of non-small cell lung cancer. Evaluation of sensitivity, specificity, and prognostic role. Chest 1995 Jul; 108(1): 163-169. 11. Xu Y, Xu L, Qiu M, et al. Prognostic value of serum cytokeratin 19 fragments (Cyfra 21-1) in patients with non-small cell lung cancer. Sci Rep 2015 Apr 22; 5: 9444. 12. Zissimopoulos A, Stellos K, Permenopoulon V, et al. The importance of the tumor marker CYFRA 21-1 in patients with lung cancer after surgery or chemotherapy. Hell J Nucl Med 2007 Jan-Apr; 10(1): 62-66 [Article in Greek].
